——解读肾癌NCCN指南2009年第一版
郭军
美国国家综合癌症网不久前发布了肾癌治疗指南2009年第1版。
该指南与2008年第1版指南有不少变化，如在分期检查中，增加了“如临床提示，可针吸活检”；“移行细胞癌”已被明确为“尿路上皮癌”；晚期肾癌透明细胞为主型的一线治疗中，增加了“对于某些患者推荐CCI-779”；晚期肾癌透明细胞为主型的一线治疗中，贝伐单抗+干扰素由2A类证据改为1类证据；晚期肾癌透明细胞为主型的二线治疗中，低剂量白介素-2+干扰素由2B类证据改为3类证据等。
本文主要介绍其药物治疗方面的最新进展。
靶向治疗已成为转移性肾癌主要一二线治疗
过去，转移性肾癌的治疗限于细胞因子治疗或新药临床试验。
在过去15年间，有多个针对转移、复发或无法切除的透明细胞癌患者的IL-2与干扰素不同剂量不同形式联合的临床试验。
这些研究显示高剂量IL-2的有效率高于低剂量。
因此，该指南推荐，体能状况好，特别是瘤负荷小或主要是肺转移的患者，可以采用高剂量IL-2治疗。
该指南提出，尽管过去15年间，细胞因子一度是晚期肾癌的标准治疗，但如今靶向治疗已成为主要的一二线治疗。
美国食品药品管理局已审批了三种治疗转移性肾癌的靶向药物：舒尼替尼、索拉芬尼和西罗莫司脂化物。
近期贝伐单抗也通过了审批。
舒尼替尼是多靶点激酶抑制剂。
一项多国多中心的III期临床试验证实了舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的疗效。
该试验入组750例转移性透明细胞癌患者，随机接受舒尼替尼或α干扰素治疗。
第一研究终点为无疾病进展时间，第二研究终点为有效率、总生存期和安全性。
结果舒尼替尼组和干扰素组的中位PFS分别为11个月和5个月，客观有效率分别为31%和6%。
2008年美国临床肿瘤学会年会中更新了该研究的总生存情况，指出舒尼替尼明显延长了OS。
因此该指南推荐其为1类证据一线治疗复发或无法切除的IV期肾癌，对于非透明细胞为主型推荐为2A类证据。
索拉芬尼也是一种小分子的多靶点抑制剂。
一项II期临床研究评价了索拉芬尼与干扰素比较作为一线治疗转移性肾癌的疗效。
189例患者随机接受索拉芬尼400毫克，每天两次或常规使用干扰素，进展的患者或者索拉芬尼加量至600毫克，每天两次，或者转换成索拉芬尼400毫克，每天两次。
主要观察终点为PFS。
97例患者接受索拉芬尼治疗，结果显示中位PFS为5.7个月，干扰素组5.6个月，两者有显著性差异。
两组副反应相似。
索拉芬尼加量是否获益需更大规模临床试验证实。
因此，索拉芬尼一线治疗转移性肾癌作为2A类证据被推荐。
CCI-779，2007年5月被FDA批准为治疗晚期肾癌。
一项多中心随机III期临床试验已证实了CCI-779的疗效和安全性，结果显示CCI-779单药组总生存期明显延长。
基于这一临床试验，CCI-779被该指南推荐作为1类证据一线治疗复发或无法切除的IV期预后不佳的肾癌，其他预后情况则作为2A类证据。
贝伐单抗是抗血管内皮生长因子-A的重组型单抗。
一项II期随机临床试验证实，与安慰剂组比较，高剂量组明显延长了疾病进展时间。
随后开展了一项入组641例患者的多中心III期随机双盲试验，比较贝伐单抗联合干扰素与干扰素单药的疗效。
结果表明，联合组与单药组的PFS分别为10.2个月与5.4个月，客观缓解率30.6%与12.4%，均有显著提高。
联合组与单药比较没有新发不良反应。
因此，贝伐单抗联合干扰素被该指南作为2A类证据一线治疗复发或无法手术的IV期肾癌。
二线治疗非透明细胞为主型肾癌仍优选临床试验
据该指南介绍，有研究人员报道了一项II期安慰剂对照“非连续性”试验的结果，202例转移性肾癌患者接受索拉芬尼12周后评估。
肿瘤缩小≥25％继续接受索拉芬尼治疗，疾病仍然进展的停止治疗。
其余“可能有效”的患者随机分成继续或停止索拉芬尼治疗两组。
最后，原先患者中仅有65例被随机分组。
24周时的无进展生存分别为索拉芬尼组50％对安慰剂组18％。
临床和统计学均有显著性差异。
由此开展了索拉芬尼的III期临床随机研究，也就是TARGET试验，共入组905例患者，均为透明细胞癌。
绝大多数患者曾行肾癌切除术。
主要研究终点为OS，次要终点为PFS。
初步结果显示，疾病控制率达80%。
与安慰剂相比，索拉芬尼明显延长了PFS，初步中位生存报道为19.3月对15.9月。
因此，安慰剂组转换服用索拉芬尼，结果生存率提高了30%。
如果去除安慰剂组交叉接受索拉非尼治疗的干扰因素，其中位生存索拉芬尼对安慰剂为19.3月对14.3月，差异有显著性意义。
该试验显示索拉芬尼与安慰剂对比明显延长了PFS，二次分析显示总生存也获益。
前述评价索拉芬尼的II和III期试验入组的患者均为既往细胞因子治疗失败后的患者，即评价的是索拉芬尼作为二线治疗的地位。
舒尼替尼也显示了二线治疗的有效性。
该指南对既往细胞因子治疗失败后的患者，索拉芬尼和舒尼替尼推荐为1类证据，既往使用过酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的，则作为2A类证据。
该指南还推荐CCI-779对于细胞因子治疗失败后的患者为2A类证据，对于既往使用酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后的患者为2B类证据。
肿瘤坏死因子-α、高剂量IL-2、和贝伐单抗为2B类证据，低剂量IL-2±IFN-α为3类证据。
该指南还指出，支持治疗仍是转移性肾癌的主要治疗手段，包括孤立脑转移灶，以及脊髓压迫或承重骨骨折的手术；姑息性放疗合并双磷酸盐治疗疼痛性骨转移等。
随访、影像学及实验室检查的频率则根据患者情况而定。