在今年九月的欧洲心脏病年会暨世界心脏病大会上,加拿大McMaster大学 Sonia Anand教授报告了华法林抗血小板作用血管评价研究的结果,显示与单独使用阿司匹林相比,联合使用华法林和阿司匹林并未进一步减少周围动脉疾病患者心血管事件,且合并用药组出血发生率显着高于阿司匹林单用。
该结果一经公布,引起了广泛关注。
众所周知,PAD患者心血管死亡、急性心肌梗死和缺血性卒中的发生率较其他血管疾病患者增加3倍。
阿司匹林抗血小板治疗可以减少心血管疾病患者总体CV事件。
口服抗凝剂与抗血小板药物合用在冠心病患者中是有益的,但二者合用在PAD患者中的疗效目前还缺乏资料。
WAVE研究目的是在PAD患者中:⑴明确OAC在国际标准化比值2.0-3.0情况下与抗血小板药物合用是否优于单用;⑵严密量化观察出血危险程度。
整个WAVE研究涉及7个国家的80个中心2400余例患者,是随机、开放、对照、盲判的研究。
我国虽然当时正处于“非典”时期,仍然克服困难积极参加了此项研究。
入选与排除标准
入选标准:男女不限,35~85岁,具备下列一条者:①间歇性跛行并伴有PAD可见证据。
排除标准:①活动性出血或出血高危患者;②有明确指征需长期应用OAC者;③有明确指征需长期每天服用NSAIDs者;④6个月内的卒中。
分组干预与随访
所有合格患者首先进入为期2~4周的导入期,导入期间每例患者均口服华法林加阿司匹林治疗,在此期间如果INR能达到2.0-3.0,即可进入随机分组。
PAD患者平均随机分至华法林加阿司匹林治疗组和单用阿司匹林组。
华法林应用的INR目标范围为2.4-3.0,阿司匹林应用的剂量是81~325mg/d。
所有患者在随机后第35天、第3个月、6个月随访直到42个月。
联合治疗组的患者每月检测1次INR,如果未达标,还要多次检测确保INR达标。
研究终点
联合终点包括:心血管性死亡、心肌梗死或卒中;心血管性死亡、心肌梗死、卒中或严重冠脉或周围动脉缺血。
安全性终点包括:致命性出血,即致命出血或颅内出血或需外科止血,或需至少输血4个单位;危及生命的中度或轻度出血。
中度出血,需输血≤3个单位。
主要结果
共入选2417例,中途退出256例,最终2161例随机分组。
OAC+AP组1080例,失访2人,319例中止服药,平均INR2.2;AP组1081例,失访0例,21例中止服药,45人开始服用抗凝药。
两组基本情况比较各项指标均无统计学差异。
主要终点结果两组间亦无统计学差异。
但是两组的安全性结果却差异显著,其中致命性出血、出血性卒中、中度与小到中度出血的发生率OAC+AP组均明显高于AP组。
WAVE结果的启示与PAD诊治指南相关论述
WAVE研究是PAD患者保守治疗的最大抗栓临床研究,其结果表明:①OAC加阿司匹林不优于阿司匹林单用;②前者可引起更多的大出血。
因此,可以说PAD患者接受OAC加阿司匹林治疗与单用阿司匹林治疗相比较,不能降低心血管事件发生率,反而增加致命性出血危险。
为此,Sonia Anand教授在报告中指出,不建议阿司匹林加用OAC联合治疗PAD患者。
进一步的强化抗血栓治疗临床研究应当包括:单用阿司匹林和单用OAC的比较;单用阿司匹林和单用抗Ⅹa因子药物的比较;单用阿司匹林和阿司匹林加抗Ⅹa因子药物的比较及其他安全性试验等。
抗血栓研究协作组于2002年发表了抗血小板治疗对心血管事件疗效的汇总分析,共包括135000例心血管病高危患者,如急性或陈旧性MI、卒中或PAD。
其中,42项临床研究的9716例PAD患者应用抗血小板治疗后心血管事件危险总体减少23%。
在间歇性跛行患者,血管事件危险减少23%,有下肢血管搭桥史的患者上述危险减少22%,而有下肢动脉介入治疗史的病人危险减少29%。
抗血小板治疗可以减少PAD患者动脉闭塞的危险,ATC研究证实,抗血小板治疗本身在19个月随访期中使动脉闭塞的发生率减少30%,与安慰剂相比阿司匹林可以减少间歇性跛行患者动脉闭塞的危险,而噻氯匹定可以减少再血管化的需求。
中等强度OAC加阿司匹林在冠心病中的疗效已得到证实,在7项研究的汇总分析中,二者合用比阿司匹林单用使心血管死亡、MI和卒中危险进一步降低了12%,但同时大出血危险增加1.7倍;而低强度
2、下肢PAD患者每日口服75~325mg阿司匹林减少发生心梗、卒中或血管性死亡的风险,其效果确切、安全。
3、与阿司匹林相比,每日75mg氯吡格雷也是有效的、可供选择的治疗方法之一,可以减少下肢PAD患者发生心梗、卒中或血管性死亡的风险。
4、口服华法林抗凝治疗不能减少下肢PAD患者发生缺血性心血管事件的风险。
目前为止,没有足够证据显示OAC单用或与阿司匹林合用在减少PAD患者心血管事件方面优于阿司匹林单用,WAVE研究结果再次说明了这一问题。
该试验结果的公布可能使指南推荐的“口服华法林抗凝治疗不能减少下肢PAD患者发生缺血性心血管事件风险”的证据级别增强。
综上所述,单独使用阿司匹林仍然是目前PAD指南推荐的证据级别最高的抗血小板药物。
如患者需要在阿司匹林基础上加用OAC,必须小心权衡疗效和出血危险之间的利与弊。