自古以来，人类就追求青春常在，生命不老，历史上曾出现过许多寻找“长生不老”秘方以及炼制“仙丹灵药”的活动。
时至今日，人们已认识到“长生不老”只是一个美梦，但是延缓衰老却是可能实现的，寻找抗衰老药物的脚步一直没有停息。
随着科学技术的进步，科研的触角已经深入到了基因水平，进而发现了更多药物的抗衰老作用……
从理论上讲，如果抑制促衰老基因能延长寿命，那么抑制相同基因的药物也能延长生命。
但实际上从基因到抗衰老药的路还很长。
许多能延长寿命的基因已被发现，但没有一个能完全阻止衰老。
根据交替使用理论，关键的促衰老基因应该呈作用多重性，即在生命晚期起破坏作用，而在生长发育早期又是生命所必需的。
在发育过程中完全敲除这些基因是致命的。
已知的寿命调控基因可能不包括促衰老基因，不过前者会影响后者或进行下游调控。
它们也是理想的抗衰老药作用靶标。
抗衰老研究中需要解决两个未知问题：关键靶标和现有的靶向该靶标的药物。
关键靶标确定后，药物的选择就成为关键。
那些能激活Sir2蛋白、FOXO转录因子和热休克蛋白的药物是目前抗衰老药物研究热点，其中，TOR作为一种细胞生长周期中的一种核心调控蛋白，尤其受到抗衰老药物研发人员的关注。
细胞老化受到密切关注
细胞老化的最典型特征是细胞周期受阻，此时端粒、p53、p16、p21的作用显现出来。
但要注意，细胞静止期与细胞老化不同，后者是细胞周期受阻而同时保持促生长通路激活。
促细胞分裂剂能激活Raf-1/MEK/ERK和磷脂酰肌醇3-激酶/Akt激酶信号通路，并进一步激活TOR，刺激蛋白合成和细胞生长。
此外，上述通路可刺激细胞周期蛋白D1表达，从而启动细胞周期进行。
虽然癌基因Raf、Raf-1、B-Raf、MEK、Akt和PI3K激活了TOR通路，但通过诱导p21、p16、p53阻止细胞周期，导致细胞老化。
DNA损伤虽然加速细胞老化，但并不干扰细胞生长。
TOR可刺激细胞生长，其活化可能是细胞老化必需的。
事实上，抑制TOR活性可阻止p21诱导和DNA损伤诱导的细胞老化。
TOR的下游效应子eIF-4E也能诱导细胞老化。
TOR的作用还包括刺激PPAR-γ，增强rDNA转录，核糖体的生合成，促细胞分裂剂和血管内皮生长因子的分泌，诱导细胞形态变化，促进蛋白质合成和细胞生长。
细胞的过度生长是年龄增长的标志，如皮肤出现皱纹及男性的前列腺增生，也包括老龄化疾病。
在大量影响寿命的基因中都发现了TOR。
TOR通路发挥重要作用
酵母有两种TOR蛋白，即TOR1和TOR2。
TOR1缺失可延长寿命，但TOR2缺失或两者都缺失则会致死。
高等真核生物仅有一种生长发育必需的TOR基因。
破坏小鼠TOR基因可使早期发育期的小鼠死亡。
影响寿命的基因可编码TOR通路成分，并且这些基因序列从酵母到小鼠保守。
它们参与调控TOR通路上游或下游。
不同物种中促衰老因素的差异不是因为TOR，而是其他调节子。
酵母菌TOR通路中成员的突变可延长寿命。
Sir2可抑制rDNA转录，拮抗TOR下游，也能延长寿命。
线虫的TOR基因突变后，如果TOR通路得到抑制，则其寿命也得到延长。
果蝇中也有类似效果。
果蝇中TOR的激活可引起神经退行性病变。
雷帕霉素可对抗亨廷顿病苍蝇模型的神经退行性病变。
抑制TOR还可对抗与年龄有关的心脏功能减退，并延长寿命。
小鼠的IGF-1信号减退可延长寿命。
人类寿命延长与胰岛素/IGF-1信号减弱和胰岛素敏感性增强有关。
胰岛素敏感性增强在遗传学上是TOR活性降低的标志。
热量限制性饮食可增加胰岛素敏感性，同时可增加所有受试动物包括哺乳动物的寿命，其机制至少有三种；营养素可激活TOR通路。
果蝇实验已证明这一点。
哺乳动物的限食或禁食可增强脂肪动员，使体重减少；热量限制可诱导Sir2而延长寿命；热量限制可能抑制游离基或活性氧生成，同时提示抗氧剂也可能延长寿命。
抗衰老药研究百花齐放
抗氧剂虽然长寿的基因研究取得进展，但游离基理论仍是衰老研究的主流。
一般认为影响寿命的突变也影响ROS。
但现在发现ROS产出不变时，寿命也能明显延长。
由50万人参与的包含了多种药物抗衰老临床试验表明，这些药物没有一种在统计学意义上减少了衰老相关性疾病和死亡率。
甚至一些试验由于疾病和死亡发生率增加而在早期被中止。
试验失败的原因可能有三个：ROS可能与衰老及衰老相关的疾病无关，即ROS理论完全错误；目前的抗氧剂不能有效抑制ROS，并额外带来副作用；游离基在动物和人类寿命延长中没起作用。
二甲双胍TOR能引起胰岛素抗性，可能与衰老相关性2型糖尿病有关。
二甲双胍是糖尿病治疗药物，可增加胰岛素敏感性。
二甲双胍和苯乙双胍可显著延长啮齿类动物的寿命。
二甲双胍可能是抑制TOR而恢复了胰岛素敏感性，因此它也能抗衰老。
白藜芦醇白藜芦醇是一种在红酒中发现的多酚，可延长酵母、鱼和小鼠的寿命。
其机制有三种解释：它可能是一种抗氧剂；激活了SIRT1；能抑制促细胞分裂剂所诱导的S6K磷酸化，及随后的细胞过度生长。
总之，白通过抑制TOR通路而发挥抗衰老作用。
类Sir2蛋白激活剂热量限制能增加Sir2活性而延长酵母寿命。
Sir2是NAD-依赖性蛋白脱乙酰酶的保守类Sir2蛋白家族的一员，包括人脱乙酰酶SIRT1。
，后者能抑制TOR下游通路。
因此，SIRT1、二甲双胍、热量限制和白藜芦醇都是通过间接抑制TOR信号而延长寿命。
雷帕霉素雷帕霉素是一种抗真菌的抗生素，在浓度极低条件下能选择性有效抑制TOR。
由于TOR进化高度保守，所以雷帕霉素能抑制从酵母到人类细胞中的TOR。
雷帕霉素的TOR抑制作用是多重的：抑制酵母生长，同时减缓酵母衰老。
TOR对生长发育是必需的，但在生命后期的作用很小。
雷帕霉素与其他药物合用预防肾移植后的器官排斥。
肾移植患者每天接受雷帕霉素治疗持续几年，也没有发生持续抑制TOR而引发的疾病。
雷帕霉素的副作用中并没有产生明显的免疫抑制问题，与此相反还可用于治疗侵入性真菌感染和HIV。
因此，实际上它是一个免疫调节剂，并具有抗癌和骨保护作用。
预防肿瘤和骨质疏松成为雷帕霉素治疗作用之外的副作用
雷帕霉素最普遍的副作用还包括能增加血中脂质的含量，如甘油三酯。
甘油三酯升高是热量限制的表现。
热量限制会导致脂解作用，使脂肪进入血液而导致高血脂症。
雷帕霉素能增加脂肪组织中脂肪酶活性，并降低脂蛋白的脂肪酶活性，从而避免脂质在组织包括血管壁中蓄积。
实际上，衰老过程中内脏的脂肪蓄积增加，并发生动脉粥样硬化。
动物模型中，注射雷帕霉素可减少新生内膜增厚，并减缓胆固醇水平较高的apoE缺失小鼠的动脉粥样硬化。
此外，雷帕霉素常引起中度贫血和白细胞减少。
中度贫血的原因是血浆中铁和转铁蛋白饱和水平降低，这可能是有益的。
TOR通路参与了细胞老化、动物衰老和人类疾病，它的抑制剂也相应地具有抗衰老作用，所以雷帕霉素影响所有与衰老相关的疾病并不奇怪。