在2007年美国血液病学会年会上,促血小板生成剂治疗特发性血小板减少性紫癜成为出凝血领域的热点话题。
在继续教育讲座中,美国纽约长老会医院Bussel就此做了较系统的介绍,另有十余项相关研究以会议报告和摘要的形式进行了交流。
背景:ITP治疗沿革
长期以来,特发性血小板减少性紫癜一直被定义为因循环抗血小板自身抗体加速血小板破坏而导致的自身免疫病。
因此,治疗ITP主要立足于抑制血小板破坏,首选糖皮质激素治疗,无效者行脾切除,若两者均无效,则视为难治性ITP。
1996年,ASH的ITP诊疗指南推荐将静脉免疫球蛋白、静脉抗D球蛋白、切除副脾、大剂量糖皮质激素、雄激素和其他免疫抑制剂用于难治性ITP的治疗。
近10年来,又先后加上了利妥昔单抗和其他一些新的免疫抑制剂,但疗效大多不满意。
实际上,多数慢性ITP患者骨髓中存在巨核细胞增多伴成熟障碍。
最近研究证实,ITP时血小板生成减少,而患者血中血小板生成素水平并因此而增加。
另外,自身抗体介导下,巨核细胞受损并降低了对TPO的反应性。
因此,TPO及其受体激动剂有望成为慢性ITP的治疗新选择。
促血小板生成剂治疗ITP发展历程
体内天然的血小板生成素可与巨核细胞的血小板生成素受体c-mpl结合,调节巨核细胞分化和血小板生成。
1994年TPO得以克隆后,第一代促血小板生成剂随即研制成功,并很快进入临床试验,受试者为接受化疗的肿瘤患者和正常献血人员。
此后不久,免疫原低、分子量小的第二代促血小板生成剂——TPOR激动剂问世。
第一代制剂主要有两种,一是在大肠杆菌中表达且经聚聚乙二醇修饰的重组人巨核细胞生长和发育因子,二是在中国仓鼠卵巢细胞中表达的全长糖基化重组人血小板生成素。
国外没有第一代促血小板生成剂治疗慢性ITP的大宗病例报告。
由于Ⅰ/Ⅱ期临床试验发现PEG-rhMGDF给药后可产生中和性抗体,能与内源性TPO起交叉反应并导致持久性血小板减少,美国已停止对其进行临床试验。
由于多种原因,美国在完成rhTPOⅠ/Ⅱ期临床试验后也驻足不前。
目前全球仅在中国有rhTPO上市。
国内一项多中心开放试验表明,rhTPO治疗成人慢性难治性ITP随机分入AMG531组和安慰剂组。
AMG531组用药剂量为从每周一次1μg/kg起酌情调整剂量,共给药24周,血小板计数目标值为×109/L。
AMG531组和安慰剂组的持续有效率分别为61%和4.8%、乏力、腹泻、鼻衄、鼻咽炎和关节痛,发生率与剂量无显著相关性。
11例患者发生严重不良事件,其中值得注意的是:骨髓网状纤维化4例,停药后网状纤维增生减退;血栓3例,其中1例为颅内血栓伴视乳头水肿和短暂性失明。
1例患者出现抗AMG531中和性抗体,但与TPO无交叉反应,停药4个月后抗体转阴。
112例患者治疗有效。
中位起效时间为2周,自试验开始4周起,每周处于有效标准内的患者比例稳定在52%~73%。
原先合用的其他治疗药物大多停用或减量。
Eltrombopag有效性和安全性数据
Eltrombopag是一种口服的小分子TPOR激动剂。
Bussel等在118例成人慢性难治性ITP患者中进行了一项随机对照试验。
患者分为30mg、50mg和75mg三个eltrombopag剂量组,均每日空腹服用该药一次。
治疗有效标准为接受治疗6周后血小板计数≥50×109/L。
Eltrombopag三个剂量组的有效率分别为28%、70%和81%,第43天血小板计数中位值分别为26×109/L、128×109/L和183×109/L。
安慰剂组的有效率仅为11%,第43天的血小板计数中位值为16×109/L。
Bussel还以摘要报告了eltrombopag的长期安全性结果。
96例患者入选试验,eltrombopag剂量为25~75mg/d。
可评估病例84例,中位治疗时间为151天。
61例患者入选时血小板计数
应用前景和潜在问题
除ITP外,第二代促血小板生成剂的未来应用范围还包括化疗和移植相关的血小板减少、丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒等病毒相关的血小板减少、依赖血小板输注的骨髓增生异常综合征、遗传性血小板减少症、新生儿血小板减少症和正常献血人员。
需高度警惕的是,第二代促血小板生成剂有引发血栓和导致不可逆骨髓网状纤维增生的潜在危险。
原因在于,此类药物不仅升高血小板计数,而且可诱导血小板活化,另外也不排除引起高凝倾向的可能。
骨髓网状纤维增生可能与药物促使巨核细胞分泌某些生长因子相关。